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 세균·곰팡이, 한번에 잡는 약이 있다? 개·고양이에 어떤 약을 사용할까? <2> 2022-10-04 05:50:23
약사법 제2조(정의) 4의 나에 따르면 의약품이란 사람이나 동물의 질병을 진단·치료·경감·처치 또는 예방할 목적으로 사용하는 물품 또는 구조와 기능에 약리학적(藥理學的) 영향을 줄 목적으로 사용하는 물품 중 기구·기계 또는 장치가 아닌 것을 뜻한다고 되어있습니다. 하지만 법적으로 동물용 의약품과 인체용 의약품이 구별되어 있기에 인체용의약품은 제한적으로만 사용이 가능한 상황이므로 본 연재의 학술적 내용을 참고하여 조제와 복약지도에 참고하시길 바랍니다. 살균소독제(클로르헥시딘) 모신욱(牟信昱) 약사. 대한약사회 동물약품위원회 위원. 대한동물약국협회 부회장. 참고문헌 녹십자 비맥스 엠지플러스 웹심포지엄 사전신청본 발명은 클로르헥시딘 글루쿠로네이트와 다음의 구조식 (I)로 표시되는 클로르헥시딘을 함유하는 안정한 수용성 살균방부제 조성물{A stable antimicrobial and antiseptic aqueous composition containing chlorhexidine} 본 발명은 클로르헥시딘을 함유하는 안정한 수용성 살균방부제 조성물에 관한 것이다. 클로르헥시딘은 광범위한 범위로 그람음성균 및 그람양성균에 대하여 살균작용과 정균 작용이 있다. 이 물질은 비스 비구아나이드물질 (bisbiguanide) 물질이며 초산염, 글루크로네이트염과 염산염으로 많이 쓰이고 있다. 화학명은 1,1'-헥사메틸렌비스[5-(4-클로르페닐)비구아나이드]아세테이트 디글로코네이트 및 디하이드로클로라이드 염들을 주로 사용하며, 각각의
유기산 염으로 안정화한 물질로 구성되어 있다. 이 중에 유기산 염으로 가장 안정하다고 시험된 물질은 글루크로네이트 염이며 이 염이 광범위하게 살균 방부제로서 사용되고 있으며 그 함량에 따라 고농도에서는 강력한 살균 작용이 있으며 저 농도에서는 슈도모나스균과 마이코박테리움균에 대하여 낮은 감도를 보이나, 또한 이들 균주들에 대하여서도 우수한 정균작용을 나타낸다. 상업적으로 글루쿠로네이트 염은 20% 수용액 원액으로 그 규격이 세계적으로 약전에 등재되어 있다. 그러나 적절한 수소이온농도와 수용액의 함유량에 따라서는 강력한 항바이러스 작용도 있으며 진균, 곰팡균에 대해 확실한 효과가 있으며 알콜류와 혼합제는 그 효과가 향상된다. 이 클로르헥시딘제제의 최적 효과는 수소이온 농도 약산성이상 중성에서 효과가 높으며 용도상 알콜류를 사용 할 수 없는 경우에는 보조 작용제로 다른 계면 활성제나 살균 보조제를 배합금기 제외 범위 내에서 사용하는 예가 나와 있으며 많은
특허출원이 되어 있다. 오스트렐리아 특허 제 459,343호에는 클로르헥시딘을 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 불록 공중합체와 결합시킨 염이 함유되어 있는 피부세척제에 대하여 기재하고 있으며, 이 공중합체는 저발포성, 비이온계면활성제로서, 이러한 중합체가 함유된 조성물내에 알킬아민옥사이드와 같은 발포촉진제를 첨가시킬 때에도 이와 같은 유형의 생성물에서 기대되는 정도의 충분한 거품을 제공하기 위해서는 상기 중합체를 20-25%정도의 고비율로 결합시켜야 한다. 대한민국 특허 공고번호 제92-006539 (1992.8.8)에는 클로르헥시딘의 수용성 염과 구조식 (I)로 표시되는 화합물 R-O-(-CH2CH2O-)nOH (I) 상기 식에서 R은 알킬페놀이나 유지알코올 또는 지방산이며, n은 상온 내지 45℃의 온도에서 물속에서 용해될 수 있을 정도의 수를 나타내고, 특히 R이 노닐페녹시일 경우에는
분자당 8.5 내지 15몰의 에톡시에틸렌을 함유하게 되며 이런 경우가 생물 재료와 표면용의 세제로서 가장 좋다. 를 함유하는 조성물이 개시되어 있다. 또한 미국특허 제 5,908,865호에는 클로르헥시딘 글루코네이트와 다음의 구조식(I)로 표시되는 폴리카르복실산 HOOC-(CRi1Ri2)n-COOH (I) 상기 식에서 n은 1 내지 3의 정수이며; I는 n보다 크지 않은 양의 정수이며; Ri1과 Ri2은, n이 1일 때에 각각 독립적으로 H, -OH 또는 -COOH이며, 단 모든 것은 동시에 H는 아니며; R11, R12 및 R22는 n이 2일 때에 H, -OH 또는 -COOH이며, 단 모든 것은 동시에 H는 아니며, R11, R12, R21, R22, R31 및 R32의 각각은 n이 3일 때에 H, -OH 또는 -COOH이며, 단 어떤 경우에도 두 인접하는 탄소들은 합계 4개의 수소를 가지지 않는다. 를 함유하는 조성물을 개시하고 있다. 클로르헥시딘의 세가지 염류인 염산염, 초산염(Acetate)와 글루클로네이트염의 용해도를 보면 화학연구를 하는 사람들로서 이해가 잘 안되고 인정하기 어려운 물질의 성질이 있는데, 그것은 가장 용해도가 좋을 것으로 생각되는 염산염이 알코올에는 거의 녹지 않고 물에도 겨우 녹는 정도(Sparingly soluble)인 것이며 프로필렌글리콜이란 만능 용해 보조제에도 잘 녹지 않는 점이 있어서 수용성제제로 쓰지 못한다. 상온에서 침전의 형성을 보는 방법으론 불완전함으로 저온에서 보는 단회냉동 결빙해동시험(Single cycle of freezingthawing Test, -20C ~ 상온)으로 안정성을 확인한다. 그나마 클로르헥시딘 아세테이트 염도 염산염 보다 글리세린이나 프로필렌글리콜에서 염산염보다 야간 더 녹지만 여전히 물에는 잘 녹지 않으나 다행히 알코올류인 에탄올에는 잘 녹는데, 제품에 이러한 문제가 있으나 완충용액으로 사용하여 수소이온 농도를 정밀히 조정하여 살균소독제로 유명한 유럽의 Baxter 회사에서 수용액으로 출시하고 있다. 하지만 그들은 0.5% 클로르헥시딘글루콘산 염의 수용액은 출시하지 않고 아세테이트 염으로 출시하고 있다. 이 사유는 클로르헥시딘 수용액이 불안전하여 세계적 살균제 제조회사로서 안정성이 항상 확보되는 제품을 유통 시키고자 하기 때문이다. 클로르헥시딘 글루코네이트 염은 20% 수용액으로 하면 물 및 알코올(에탄올)에 자유자제로 녹는다(Miscible with water). 그리고 5% 수용액은 살균력이 우수한 수소이온 영역인 pH 5.5~7.0 을 가지고 있다. 또한 글루크로네이트 염은 맛이 부드러워 입안의 가글제, 함소제로 사용하고 있다. 이러한 좋은 점에도 불구하고 단점은 수용액상이 수도용수, 경수, 등장액, 등에는 침전이 유발되고 완충용액으로 사용되는 구연산 (Citric acid )염류가 염소이온의 영향을 감소시켜주나 여전히 문제가 있다. 그리하여 국내특허공고번호 92-006539호에서 보면 구연산 완충용액을 쓰지 못하고 있다. 미국특허 제5,908,865호를 보면 이를 개선하여 구연산염류(나트리움염등)와도 공존할 수 있고 클로라이드 (Cl-)염과 공존하면서 침전이 되지 않고 안정한 용액을 폴리카르복실산(페닐아민 말레인산 유도체)를 사용하여 해결하였다고 특허를 출원하고 등록 되었다(일본 제약회사. Senju Pharmaceutical Co., Ltd). 그러나 이러한 폴리카르복시산류는 우수하다고 평가 되었지만 사용량이 클로르헥시딘 함유량과 거의 같은 용량을 넣었을 때가 가장 좋다고 서술되어 있으며 이 폴리옥시 카르복시산이 내시경 기구에 미량 잔존함은 본 발명자들이나 일반적 평가로 볼 때 바람직하지 않은 것으로 판단된다. 이러한 사유의 발생은 클로르헥시딘의 수용액으로만 제제가 필요한 경우 즉 알콜액(에탄올, 이소프로필알콜)류의 자극성 용매를 피하고 내시경류의 최종 세척시에 멸균증류수나 멸균정제수, 일반정제수만을 사용하여 세척하는 경우 그 직전에 한번 더 확인 세척하기 위한 수단으로 병원에서 저 농도의 클로르헥시딘 글루코네이트 액을 사용하여 보다 확실한 내시경의 살균성을 확보하기 위하여 그 사용이 증가 되고 있다. 이것은 최근 미국에서 내시경검사 기구, 혈관용 카테타등의 멸균성 관리와 카테타 주입 부위 피부의 사전 살균를 점차 강화하고 있는 내시경사용가이드라인(FDA Guideline) 때문이다. 여타 발명자들이 보조적 살균 소독제로서 세틸피리디움 클로라이드를 클로르헥시딘에 첨가하여 제제를 만들었으며 (예 Martindale 31th . 1993. 789-790page) 최근에는 세트리마이드(Cetrimide)도 병용한다. 이것은 수용액제제화 경우 가장 안정하다는 클로르헥시딘 글루코네이트 제제가 등장액중 클로라이드(Cl)이온에 의하여 침전되는 현상이 간혹 발견되었기 때문이다 . 이것은 수용액의 경우 등장액으로 사용시 주의를 요하고 멸균 증류수나 멸균정제수를 희석하여 사용하는 경우에 PH 변화등에 유의 해야하는 용시조제(사용시 조제)액이 되는 진한 원액을 희석하여 사용하는 실질적 병원직접 사용 제제에 속한다. 최근에 와서 병원업무가 긴급하게 다각적으로 세분화되고 많은 병원업무가 축적됨으로서 병원은 손쉽고 안정한 수용액 제제를 요구하고 있다. 이 문제를 해결하기 위하여 본 발명자들은 내시경 기구의 살균제를 오랫동안 제조 개발해온 경험을 바탕으로 내시경 기구의 살균 바탕의 본질을 파악하여 내시경에 오염원으로 가장 많이 지적되는 잔류 혈액과 체액을 아주 효과적으로 제거할 수 있는 약제인 알킬디아미노에틸글리신(Alkyldi(aminoethyl)glycine 염산염을 클로르헥시딘 그루코네이트 액과 극소량으로
병용하면 그 효과가 우수함을 발견하고 제법을 완성하여 본 발명을 완성하였다. 클로르헥시딘 글루코네이트의 단점은 수용액 조성물이 수도용수, 경수, 등장액, 등에는 침전이 유발되고 완충용액으로 사용되는 구연산 (Citric acid )염류가 염소이온의 영향을 감소시켜주나 여전히 안정성에 문제가 있다. 본 발명에서는 다음의 구조식(I)인 알킬디아미노에틸글리신 유도체의 염산염(이하 약칭하여 "ADAG" 라 한다.) RNHCH2CH2NHCH2CH2NHCH2COOH HCl (I) 여기에서 R은 탄소수 12 또는 14이다. 인 동시 양성 계면활성제를 클로르 헥시딘 염류와
극소량을 병용하는 사용하면 종래의 고질적인 침전문제와 장기보관상 안정성 문제가 해결되는 놀라운 사실을 발견하여 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 조성물은 저온 냉장으로 장기보관시에 CHG가 침전을 형성치 않으며, 수용액의 수소이온 완충제(예 구연산염류)를 첨가하여도 CHG가 침전되는 경향을 감소시키고, 클로르헥시딘과 구조식 (I)의 화합물들의 두 종류의 물질의 사용량을 감소시켜 클로르헥시딘 0.5% 액과 구조식 (I)의 화합물의 0.01% 수용액 수준에서 괄목할 살균효과 항진균효과를 나타내고, 클로르헥시딘의 사용량이 감소되어 총량적으로 침전되는 량이 감소시키며 경제적일 뿐만 아니라, 주성분인 클로르헥시딘과 보조성분인 구조식 (I)의 화합물의 사용량을 줄임으로서 기존의 조성물들과 동등한 살균력을 나타내어 의사, 간호사 및 환자의 전신소독과 피부에 대한 소독 및 내시경 소독에 유효한 효과를
나타낸다. 본 발명은 클로르헥시딘을 함유하는 수용액 제제의 안정화를 위한 방법과 살균력을 증가시키는 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명에 사용되는 물질은 다음 구조식 (I)의 알킬디(아미노에틸)글라이신 염산염{Alkyl di(aminoethyl)glycine 염산염 RNHCH2CH2NHCH2CH2NHCH2COOH HCl (I) 여기에서 R은 탄소수 12 또는 14이다. 분자식은 C18H39O2N3 HCl인 양성(산, 알카리, Amphoteric surfactants) 계명활성제로서 연성 콘택트 렌즈(Soft Contact Lens) 세척제로 쓰이는 안전한 살균소독제이며 면직물 항진균제, 용수처리제 발효산업의 첨가제로 광범위하게 사용되고 있는 중요 산업용 물질이다. 이물질은 30% 수용액 규격이다.(콘택트 렌즈 세척제 : 특허 USA.Pat. 6,177,480. USA Pat.7,364,723 ) 클로르헥시딘(약칭 CHG)은 위장관벽이나 피부로 거의 침투하지 못하며 유지성 세정력 없기 때문에 피부나 내시경등 표면에 깊숙히 침투한 세균에 대해서 살균력이 떨어지나 양성계면 활성제인 상기의 알칼디아미노글리신 유도체에 의하여 세정력과 살균력에 의해서 그 효과가 상승되며 양면성이 있으므로 클로르헥시딘과 그 염인 글루크로네이트 염의 수용액의 평행에도 안정성에 기여하여 침전이 생기는 현상이 억제된다. 이것은 제제 시험에서 확연히 나타난 실험 결과이며 장시간 방치하여도 침전이 발생하지 않았다. 비록 적은 용량으로 ADAG를 사용하였지만 클로르헥시딘이 세균성 포자(Spores)균에는 효과가 적은 문제점을 보완하여 세균성 포자에도 강력한 살균력을 나타내고 있음이 실험결과 밝혀졌다. 본 발명의 조성물의 제조방법에는 통상 사용하는 무균 여과법과 멸균 정제수를 사용할 수 있다. 클로르헥시딘은 고농도로 연성 콘택트 렌즈에 사용하지 못하는 문제점이 있으나, 본 발명의 ADAG을 극소량을 함께 병용하면, 물질은 연성 콘택트 렌즈의 세척 보존이 가능할 뿐만 아니라, 세균 감염억제작용까지 나타냄으로 본 발명에서의 두 물질의 병합사용은 매우 우수한 상승작용을 나타낸다. ADAG를 너무 많이 사용하면 피부자극이 있을 수 있으나, 본 발명에서는 CHG를 극소량 사용함으로서 이러한 문제점은 없다. 클로르헥시딘을 주성분으로 하고 ADAG를 보조성분으로 하여 최소한의 첨가제로서만 작용하게 함으로서 피부에 대한 부작용을 최대한으로 억제하고 또한 클로르헥시딘의 량도 같이 줄일 수 있어서 상호 최적의 조합이다. 본 발명에서는 두 물질의 농도를 CHG 0.01～5%(W/V) 와 ADAG 0.001～0.1%(W/V), 바람직하게는 CHG 0.05～1%(W/V)와 ADAG 0.005～0.03, 더욱 바람직하게는 CHG 0.5%(W/V)와 ADAG 0.01%(W/V)로 조합할 때에 최적의 효과를 나타낸다. 본 발명에서는 계면활성제인 폴리소르베이트(Tween 80)을 더 함유할 수도 있으며, 이 때에 사용되는 폴리소르베이트(Tween 80)는 0.01～0.05%(W/V)의 범위내에서 함유할 수 있다. 본 발명에서는 또한 수소이온농도를 조정하기 위하여 구연산의 알칼리 금속염을 더 함유할 수도 있다. 본 발명의 유익한 점들은 다음과 같다. 1. 클로르헥시딘의 수용액은 저온 냉장으로 장기보관시에 CHG가 침전을 형성치 않는다. 2.수용액의 수소이온 완충제(예 구연산염류)를 첨가하여도 CHG가 침전되는 경향을 감소시킨다. 3. 상호 두 종류의 물질의 사용량을 감소시켜 CHG 0.5% 액과 ADAG 0.01% 수용액 수준에서 괄목할 살균효과 항진균효과를 나타낸다. 4. 클로르헥시딘의 사용량이 감소되어 총량적으로 침전되는 량이 감소시키며 경제적이다. 5. 주성분인 CHG와 보조성분인 ADAG의 량을 줄임으로서 기존의 조성물들과 동등한 살균력을 나타내어 의사, 간호사 및 환자의 전신소독과 피부에 대한 소독 및 내시경과 카테타 소독과 이를 주입 적용하는 피부 위치 부위에 유효한 효과를 나타낸다. 이러한 효과를 나타내는 조성물 제조 및 시험예는 다음의 비교실시예, 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 다음과 같은 조성물의 량과 그 조성물 제조규격에 따라 살균력이 좌우되지만 이 CHG 물질과 ADAG 물질의 조합은 많은 유효성을 제공한다. 이와 같이 제조한 0.5% 클로르헥세딘 글루콘산 액은 pH 6.52~6.55, Sg. 0.9998 으로 시험 되었다. 본 반응의
실시예를 다음과 같이 실시하여 총액을 균등히 100ml 사용용량으로 비례 설정하여 제조 및 시험을 실시하였다. 비교실시예 1 비교 조성물 클로르헥시딘 디글루코네이트 20%(W/V) 2.5ml 폴리솔베이트 80 (Tween 80 ) 0.1g 이소프로필 알코올 0.4ml 라벤다향 0.01g 식약청규격 타르색소 적색 40 호 0.005g 정제수 적량을 가하고 균질하게 혼합하여 전체를 100ml로 한다. 비교실시예 2 비교 조성물 클로르헥시딘 디 글루코네이트 20%(W/V) 2.5ml 폴리옥시에칠렌폴리옥시프로필렌글리콜 0.1g 이소프로필 알코올 0.4ml 라벤다향 0.01g 식약청규격 타르색소 적색 40호 0.005g 정제수 적량을 가하고 균질하게 혼합하여 전체를 100ml로 한다. 비교실시예 3 비교 조성물 클로르헥시딘 디 글루코네이트 20%(W/V) 2.5ml 노닐페놀에톡실레이트 0.1g 이소프로필 알코올 0.4ml 라벤다향 0.01g 식약청규격 타르색소 적색40호 0.005g 정제수 적량을 가하고 균질하게 혼합하여 전체를 100ml로 한다. 비교실시예 4 비교 조성물 클로르헥시딘 디 글루코네이트 20%(W/V) 2.5ml 말레이인산 0.01g 폴리소르베이트 80(Tween 80) 0.1g 이소프로필 알코올 0.4ml 라벤다향 0.01g 식약청규격 타르색소 적색 40호 0.005g 정제수 적량을 가하고 균질하게 혼합하여 전체를 100ml로 한다. 실시예 1 본 발명의 조성물 클로르헥시딘 디글루코네이트 20%(W/V) 2.5ml 라우릴디아미노에틸글리신 염산염 액 30%(W/V)(Sg.1.0201)(구조식 I 화합물) 0.034ml(0.0347g) 폴리솔베이트(Tween 80) 0.1g 이소프로필알콜 0.4ml 라벤다향 0.01g 식약청규격 타르색소 적색 40호 0.005g 정제수 적량을 가하고 균질하게 혼합하여 전체를 100ml로 한다. 실시예 2 본 발명의 조성물 클로르헥시딘 디글루코네이트 20%(W/V) 2.5ml 라우릴디아미노에틸글리신 염산염 액 30%(W/V)(Sg. 1.0201)(구조식 I 화합물) 0.068g 폴리솔베이트 (Tween 80) 0.1g 이소프로필알콜 0.4ml 라벤다 향 0.01g 식약청규격 타르색소 적색 40호 0.005g 정제수 적량을 가하고 균질하게 혼합한 후 전체를 100ml로 한다. 실시예 3 본 발명의 조성물 클로르헥시딘 디글루코네이트 20%(W/V) 2.5ml 라우릴디아미노에틸글리신 염산염 액 30%(W/V)(Sg. 1.0201)(구조식 I 화합물) 0.017g 폴리솔베이트(Tween 80) 0.1g 이소프로판올 0.4ml 라벤다 향 0.01g 식약청규격 타르색소 적색 40호 0.005g 정제수 적량을 가하고 균질하게 혼합한 후 전체를 100ml로 한다. 실험예 1 냉동결빙 해동반복 안정성 시험(Single cycle of Freezing thawing Test,(SCFT Test, 단회 -20C~상온해빙시험) 비교예 및 실시예에서 제조된 조성물을 대상으로 하여 일반적인 약제의 온도변화에 대한 안정성시험을 수행하는 방법으로 시행한 결과 해빙후
탁도는 실시예 2의 조성물이 극히 우수했으며 실시예1의 조성물도 우수하였다. 대체적으로 라우릴디아미노 에틸 글리신 염산염 함유 제제가 안정하였다. 피부자극에는 개인의 정도가 다름으로 안전한 실시예 1의 조성물을 선택하는 것이 바람직하다. 비교실시예 및 실시예의 조성물들은 SCFT Test를 실시한 결과 해빙 속도에 있어서는 큰 차이를 나타내지 않았으며 정제수에 비해 해동이 일찍 되었다. 또한 해동 이후 침전을 계속 보이는 경우는 실시예들에서 제조된 조성물들이 우수하였다. 실험예 2 미생물 발육억제시험과 살균력시험 시험방법 : 식품의약품안전청 고시 제 2008-13호, 희석중화시험법에 따라 시험 하였다. 그 결과는 다음의 표 1과 같다. 미생물 발육억제시험과 살균력시험
위의 표 1에서 보면 실시예 1～3에서 제조된 조성물들의 미생물 발육억제시험과 살균력시험의 결과가 우수한 것으로 나타난다. 실험예 3 약제의 미생물 오염도 안정성 시험 각각의 비교실시예 및 실시예에서 얻어진 조성물들에 대하여 미생물 한도 시험을 실시한 결과 6개월까지 관찰에서 오염이 관찰되지 않았고 세균, 진균, 대장균, 녹농균, 황색포도상균, 살모넬라 균등이 전혀 검출되지 않았다. 실험예 4 약제의 함량시험의 변화 검사 제조 후 6개월간 동안 클로르헥시딘 표시 함량시험을 행한 결과 비교실시예 및 실시예들에서 얻어진 조성물들이 기준에서 이탈되거나 범위를 벗어나는 제품은 관찰되지 않았다. Claims (5)
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Citations (4)* Cited by examiner, † Cited by third party
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